البيانات الاساسيه

السيره الذاتيه

صفاء بكري جمعة أحمد

دراسة كيموحيوية مقارنة على تأثير مضادات الأكسدة عديدة الفينول على ( ناد ب اتش أوكسيديز) و(ن ر ف-2) في السمية العصبية المستحثة بالسيزبلاتين فى الجرذان

عنوان رسالة الماجستير

دراسة كيموحيوية مقارنة على تأثير مضادات الأكسدة عديدة الفينول على ( ناد ب اتش أوكسيديز) و(ن ر ف-2) في السمية العصبية المستحثة بالسيزبلاتين فى الجرذان

ملخص رسالة الماجستير

السيزبلاتين (سيز داى أمين داى كلورو بلاتينم 2) هو أحد أنواع العلاج الكيميائي الأكثر فعالية ، ويلعب دوراً كبيرا في علاج مجموعة متنوعة من الأورام الصلبة فى الإنسان. على الرغم من خصائصه الكيميائية العميقة، كثيرا ما يحد من الاستخدام البشرى للسيزبلاتين وذلك لانه يسبب السمية الكلوية الحادة و السمية العصبية والتي تشمل انخفاض تخليق البروتين، وبيروكسيد الغشاء، وخللاً في الميتوكوندريا، وإصابة الحمض النووي. مما أدي الي زيادة في تنشيط الإنزيمات المختلفة بما في ذلك النيكوتيناميد أدينين داي نيكليوتيد أوكسيديز2 و الذي يظهر فى نطاق واسع في أنسجة المخ بما في ذلك الخلايا العصبية، الدبقية، وبطائن في وحدات وعائية عصبية، و الميلوبيروكسيديز و النيتريك أوكسيد، مع أدلة متزايدة على أن الناد بى اتش أوكسيديز هوالمصدر الرئيسي لإنتاج أنواع الاكسجين التفاعلية. وأثبتت الدراسات أن الناد ب اتش أوكسيديز-2 له دور في السمية العصبية الذى يسببه السيزبلاتين و بالتالي زيادة إنتاج أنواع الاكسجين التفاعلية. و بالاضافة الي ذلك ادي حقن السيزبلاتين في الجرذان الي زيادة مالون داي الديهيد و تثبيط نشاط إنزيم الكتاليز ونقص معدل الجلوتاثيون في انسجة المخ. الجينات الواقية ، التي يمكن أن تقلل من الاكسدة، تحتوي على عنصر شائع محفز لمضادات اللأكسدة و يسمى عنصر الاستجابة المضاد للأكسدة (ARE). و هناك عوامل نسخ عديدة ترتبط بعنصرالاستجابة، ولكن يحدث تراكم للعامل النووي النيوكلار اريثرويد ريلاتد فاكتور2 (Nrf2) كمنظم رئيسي في القدرة على التكيف مع الاكسدة. في ظل الظروف العادية، يرتكز إلى العامل النووي (Nrf2) المرتبط ب(Keap 1) في السيتوبلازم تحت مؤثرات عديدة يتم تحريرها من مجمع (Nrf2/Keap 1)، وبالتالي تنشيط العامل النووي (Nrf2) ويصاحب ذلك توليد الجينات المرحلة 2 مثل الهيم أوكسيجينيز-2، النيكوتيناميد أدينين داي نيكليوتيد كينون أوكسيدو ريداكتيز-1 والجلوتاثيون اس ترانسفيريز ألفا1وذلك لحماية الخلايا من الأكسدة. وبالتالي تهدف هذه الدراسة الي استخدام الأدوية المضادة للأكسدة لعلاج السمية العصبية التي يسببها السيزبلاتين والتي لها دور وقائى لحماية الخلايا من السيزبلاتين مثل فيتامين (ھ) هو من أهم مضادات الأكسدة التى تذوب في الدهون و يعمل كنظام دفاعي مضاد للأكسدة فى الخلايا وفيتامين (ھ) هو مثال على أحد مضادات الأكسدة الفينولية. و مثل هذه الجزيئات تعطى بسهولة الهيدروجين من مجموعة الهيدروكسيل على الشقائق الحرة، مما يجعلها غير تفاعلية والكركمين 1،6 هيبتادايين3 ،5 – ديون-1،7 ثنائى(4 هيدروكسي 3 ميثوكسى فينيل) هو صبغة صفراء كبيرة معزولة بشكل طبيعي من جذور كركم لونغا واستخدامها كأداة من التلوين وكمادة معطرة .الكركمين له تأثير مضاد للأكسدة من خلال تعديل تراكم العامل النووي النيوكلار اريثرويد ريلاتد فاكتور2 (Nrf2) واستهداف الجينات كما هو موضح في العديد من الدراسات السابقة. باستخدام 60 من ذكور الفئران ويستار البيضاء وزنها 80-120جم في درجة الحرارة المثلى لمدة أسبوع واحد للتأقلم ومن ثم تم تقسيم الفئران إلى 6 مجموعات (ن = 10) على النحو التالي: المجموعة الأولى:المجموعة الضابطة، وأعطيت الفئران زيت الذرة بجرعة 2 ملج / كجم من وزن الجرذ يوميا عن طريق الفم لمدة 10 ايام متتالية. المجموعة الثانية: المجموعة التي تلقت العلاج بالكركمين، وتم اعطاء الفئران الكركمين بجرعة تعادل 200 ملج / كجم من وزن الجرذ عن طريق الفم يوميا لمدة 10ايام متتالية. المجموعة الثالثة: المجموعة التي تلقت العلاج بفيتامين (ھ)، وتم اعطاء الفئران فيتامين (ھ) بجرعة تعادل 250 ملج / كجم من وزن الجرذ عن طريق الفم يوميا لمدة 10ايام متتالية. المجموعة الرابعة: مجموعة السيزبلاتين، وعولجت الفئران بالسيزبلاتين بجرعة 7 ملج / كجم من وزن الجرذ و تم حقنها داخل تجويف الغشاء البريتونى لجرعة واحدة. المجموعة الخامسة: المجموعة التي تلقت العلاج بالكركمين + سيزبلاتين، وذلك باعطاء الفئران الكركمين بجرعة 200 ملج / كجم من وزن الجرذ يوميا لمدة 10 أيام متتالية وسيزبلاتين بجرعة 7 ملج / كجم من وزن الجرذ و تم حقنها داخل تجويف الغشاء البريتونى لجرعة واحدة في نهاية اليوم العاشر. المجموعة السادسة: المجموعة التي تلقت العلاج بفيتامين (ھ) + سيزبلاتين، وذلك باعطاء الفئران فيتامين (ھ)، بجرعة 250 ملج / كجم من وزن الجرذ عن طريق الفم لمدة 10 أيام متتالية وسيزبلاتين بجرعة 7 ملج / كجم من وزن الجرذ و تم حقنها داخل تجويف الغشاء البريتونى لجرعة واحدة في نهاية اليوم العاشر. بعد 24 ساعة من حقن الجرعة الأخيرة من سيزبلاتين وصيام الحيوانات طوال الليل ثم وزنها، تم جمع أنسجة المخ و تم قياس المعايير الجزيئية مثل (الهيم أوكسيجينيز-2، النيكوتيناميد أدينين داي نيكليوتيد كينون أوكسيدو ريداكتيز-1والجلوتاثيون اس ترانسفيريز ألفا1والنيكوتيناميد أدينين داي نيكليوتيد أوكسيديز2) و قياس معدل النيتريك أوكسيد، و العامل النووي النيوكلار اريثرويد ريلاتد فاكتور (Nrf2). وقياس امعايير المضادة للاكسدة الانزيمية والغيرانزيمية مثل الكتاليزو الجلوتاثيون والمالون داي الدهيد. وقد أظهرت النتائج عن وجود نقص ذو دلالة إحصائية في معدلات (العامل النووي النيوكلار اريثرويد ريلاتد فاكتور2، الهيم أوكسيجينيز-2، النيكوتيناميد أدينين داي نيكليوتيد كينون أوكسيدو ريداكتيز-1والجلوتاثيون اس ترانسفيريز ألفا1) في المجموعة التي تلقت العلاج بالسيزبلاتين مقارنة بالمجموعة الضابطة. وايضا انخفاض ملحوظ وليس له دلالة احصائية في نشاط الكتاليز ومستوى الجلوتاثيون بالمقارنة بالمجموعة الضابطة. وأدي حقن السيزبلاتين الي زيادة ذى دلالة احصائية في معايير(النيكوتيناميد أدينين داي نيكليوتيد أوكسيديز2، النيتريك أوكسيد، و المالون داي الدهيد). وقد أدى العلاج بالكركمين والفيتامين (ھ ) الي زيادة ذي دلالة احصائية في معدلات (العامل النووي النيوكلار اريثرويد ريلاتد فاكتور2، الهيم أوكسيجينيز-2، النيكوتيناميد أدينين داي نيكليوتيد كينون أوكسيدو ريداكتيز- 1و الجلوتاثيون اس ترانسفيريزألفا1) وانخفاض ذي دلالة احصائية في نشاط (النيكوتيناميد أدينين داي نيكليوتيد أوكسيديز2، المالون داي الدهيد والنيتريك أوكسيد) وذلك بالمقارنة بالمجموعة المعالجة بالسيزبلاتين. بالاضافة الي زيادة معايير الكتاليز والجلوتاثيون بالمقارنة مع المجموعة التي تلقت المعالجة بالسيزبلاتين. وقد خلصت هذه الدراسة الي ان استخدام عقاري الكركمين والفيتامين (ھ ) والتي تعمل كمضادات للاكسدة، ادي الي الوقاية من السمية العصبية الناتجة من العلاج بالسيزبلاتين. وتوصي هذه الدراسة باستخدام عقاري الكركمين والفيتامين (ھ ) و ذلك للاستفادة من خصائصهم المضادة للاكسدة لتحسين السمية العصبية المسببة بالسيزبلاتين. كما توصي الدراسة باستخدام عقار الكركمين كعقار مضاد للاكسدة للدفاع عن السمية العصبية المسببة بالسيزبلاتين وذلك لاعطاؤه نتائج افضل من استخدام الفيتامين (ھ ) في الدفاع عن خلايا المخ ضد الاكسدة المستحدثة بالسيزبلاتين.

عنوان رسالة الدكتوراه

دراسة كيموحيوية مقارنة على تأثير مضادات الأكسدة عديدة الفينول على ( ناد ب اتش أوكسيديز) و(ن ر ف-2) في السمية العصبية المستحثة بالسيزبلاتين فى الجرذان

ملخص رسالة الدكتوراه

السيزبلاتين (سيز داى أمين داى كلورو بلاتينم 2) هو أحد أنواع العلاج الكيميائي الأكثر فعالية ، ويلعب دوراً كبيرا في علاج مجموعة متنوعة من الأورام الصلبة فى الإنسان. على الرغم من خصائصه الكيميائية العميقة، كثيرا ما يحد من الاستخدام البشرى للسيزبلاتين وذلك لانه يسبب السمية الكلوية الحادة و السمية العصبية والتي تشمل انخفاض تخليق البروتين، وبيروكسيد الغشاء، وخللاً في الميتوكوندريا، وإصابة الحمض النووي. مما أدي الي زيادة في تنشيط الإنزيمات المختلفة بما في ذلك النيكوتيناميد أدينين داي نيكليوتيد أوكسيديز2 و الذي يظهر فى نطاق واسع في أنسجة المخ بما في ذلك الخلايا العصبية، الدبقية، وبطائن في وحدات وعائية عصبية، و الميلوبيروكسيديز و النيتريك أوكسيد، مع أدلة متزايدة على أن الناد بى اتش أوكسيديز هوالمصدر الرئيسي لإنتاج أنواع الاكسجين التفاعلية. وأثبتت الدراسات أن الناد ب اتش أوكسيديز-2 له دور في السمية العصبية الذى يسببه السيزبلاتين و بالتالي زيادة إنتاج أنواع الاكسجين التفاعلية. و بالاضافة الي ذلك ادي حقن السيزبلاتين في الجرذان الي زيادة مالون داي الديهيد و تثبيط نشاط إنزيم الكتاليز ونقص معدل الجلوتاثيون في انسجة المخ. الجينات الواقية ، التي يمكن أن تقلل من الاكسدة، تحتوي على عنصر شائع محفز لمضادات اللأكسدة و يسمى عنصر الاستجابة المضاد للأكسدة (ARE). و هناك عوامل نسخ عديدة ترتبط بعنصرالاستجابة، ولكن يحدث تراكم للعامل النووي النيوكلار اريثرويد ريلاتد فاكتور2 (Nrf2) كمنظم رئيسي في القدرة على التكيف مع الاكسدة. في ظل الظروف العادية، يرتكز إلى العامل النووي (Nrf2) المرتبط ب(Keap 1) في السيتوبلازم تحت مؤثرات عديدة يتم تحريرها من مجمع (Nrf2/Keap 1)، وبالتالي تنشيط العامل النووي (Nrf2) ويصاحب ذلك توليد الجينات المرحلة 2 مثل الهيم أوكسيجينيز-2، النيكوتيناميد أدينين داي نيكليوتيد كينون أوكسيدو ريداكتيز-1 والجلوتاثيون اس ترانسفيريز ألفا1وذلك لحماية الخلايا من الأكسدة. وبالتالي تهدف هذه الدراسة الي استخدام الأدوية المضادة للأكسدة لعلاج السمية العصبية التي يسببها السيزبلاتين والتي لها دور وقائى لحماية الخلايا من السيزبلاتين مثل فيتامين (ھ) هو من أهم مضادات الأكسدة التى تذوب في الدهون و يعمل كنظام دفاعي مضاد للأكسدة فى الخلايا وفيتامين (ھ) هو مثال على أحد مضادات الأكسدة الفينولية. و مثل هذه الجزيئات تعطى بسهولة الهيدروجين من مجموعة الهيدروكسيل على الشقائق الحرة، مما يجعلها غير تفاعلية والكركمين 1،6 هيبتادايين3 ،5 – ديون-1،7 ثنائى(4 هيدروكسي 3 ميثوكسى فينيل) هو صبغة صفراء كبيرة معزولة بشكل طبيعي من جذور كركم لونغا واستخدامها كأداة من التلوين وكمادة معطرة .الكركمين له تأثير مضاد للأكسدة من خلال تعديل تراكم العامل النووي النيوكلار اريثرويد ريلاتد فاكتور2 (Nrf2) واستهداف الجينات كما هو موضح في العديد من الدراسات السابقة. باستخدام 60 من ذكور الفئران ويستار البيضاء وزنها 80-120جم في درجة الحرارة المثلى لمدة أسبوع واحد للتأقلم ومن ثم تم تقسيم الفئران إلى 6 مجموعات (ن = 10) على النحو التالي: المجموعة الأولى:المجموعة الضابطة، وأعطيت الفئران زيت الذرة بجرعة 2 ملج / كجم من وزن الجرذ يوميا عن طريق الفم لمدة 10 ايام متتالية. المجموعة الثانية: المجموعة التي تلقت العلاج بالكركمين، وتم اعطاء الفئران الكركمين بجرعة تعادل 200 ملج / كجم من وزن الجرذ عن طريق الفم يوميا لمدة 10ايام متتالية. المجموعة الثالثة: المجموعة التي تلقت العلاج بفيتامين (ھ)، وتم اعطاء الفئران فيتامين (ھ) بجرعة تعادل 250 ملج / كجم من وزن الجرذ عن طريق الفم يوميا لمدة 10ايام متتالية. المجموعة الرابعة: مجموعة السيزبلاتين، وعولجت الفئران بالسيزبلاتين بجرعة 7 ملج / كجم من وزن الجرذ و تم حقنها داخل تجويف الغشاء البريتونى لجرعة واحدة. المجموعة الخامسة: المجموعة التي تلقت العلاج بالكركمين + سيزبلاتين، وذلك باعطاء الفئران الكركمين بجرعة 200 ملج / كجم من وزن الجرذ يوميا لمدة 10 أيام متتالية وسيزبلاتين بجرعة 7 ملج / كجم من وزن الجرذ و تم حقنها داخل تجويف الغشاء البريتونى لجرعة واحدة في نهاية اليوم العاشر. المجموعة السادسة: المجموعة التي تلقت العلاج بفيتامين (ھ) + سيزبلاتين، وذلك باعطاء الفئران فيتامين (ھ)، بجرعة 250 ملج / كجم من وزن الجرذ عن طريق الفم لمدة 10 أيام متتالية وسيزبلاتين بجرعة 7 ملج / كجم من وزن الجرذ و تم حقنها داخل تجويف الغشاء البريتونى لجرعة واحدة في نهاية اليوم العاشر. بعد 24 ساعة من حقن الجرعة الأخيرة من سيزبلاتين وصيام الحيوانات طوال الليل ثم وزنها، تم جمع أنسجة المخ و تم قياس المعايير الجزيئية مثل (الهيم أوكسيجينيز-2، النيكوتيناميد أدينين داي نيكليوتيد كينون أوكسيدو ريداكتيز-1والجلوتاثيون اس ترانسفيريز ألفا1والنيكوتيناميد أدينين داي نيكليوتيد أوكسيديز2) و قياس معدل النيتريك أوكسيد، و العامل النووي النيوكلار اريثرويد ريلاتد فاكتور (Nrf2). وقياس امعايير المضادة للاكسدة الانزيمية والغيرانزيمية مثل الكتاليزو الجلوتاثيون والمالون داي الدهيد. وقد أظهرت النتائج عن وجود نقص ذو دلالة إحصائية في معدلات (العامل النووي النيوكلار اريثرويد ريلاتد فاكتور2، الهيم أوكسيجينيز-2، النيكوتيناميد أدينين داي نيكليوتيد كينون أوكسيدو ريداكتيز-1والجلوتاثيون اس ترانسفيريز ألفا1) في المجموعة التي تلقت العلاج بالسيزبلاتين مقارنة بالمجموعة الضابطة. وايضا انخفاض ملحوظ وليس له دلالة احصائية في نشاط الكتاليز ومستوى الجلوتاثيون بالمقارنة بالمجموعة الضابطة. وأدي حقن السيزبلاتين الي زيادة ذى دلالة احصائية في معايير(النيكوتيناميد أدينين داي نيكليوتيد أوكسيديز2، النيتريك أوكسيد، و المالون داي الدهيد). وقد أدى العلاج بالكركمين والفيتامين (ھ ) الي زيادة ذي دلالة احصائية في معدلات (العامل النووي النيوكلار اريثرويد ريلاتد فاكتور2، الهيم أوكسيجينيز-2، النيكوتيناميد أدينين داي نيكليوتيد كينون أوكسيدو ريداكتيز- 1و الجلوتاثيون اس ترانسفيريزألفا1) وانخفاض ذي دلالة احصائية في نشاط (النيكوتيناميد أدينين داي نيكليوتيد أوكسيديز2، المالون داي الدهيد والنيتريك أوكسيد) وذلك بالمقارنة بالمجموعة المعالجة بالسيزبلاتين. بالاضافة الي زيادة معايير الكتاليز والجلوتاثيون بالمقارنة مع المجموعة التي تلقت المعالجة بالسيزبلاتين. وقد خلصت هذه الدراسة الي ان استخدام عقاري الكركمين والفيتامين (ھ ) والتي تعمل كمضادات للاكسدة، ادي الي الوقاية من السمية العصبية الناتجة من العلاج بالسيزبلاتين. وتوصي هذه الدراسة باستخدام عقاري الكركمين والفيتامين (ھ ) و ذلك للاستفادة من خصائصهم المضادة للاكسدة لتحسين السمية العصبية المسببة بالسيزبلاتين. كما توصي الدراسة باستخدام عقار الكركمين كعقار مضاد للاكسدة للدفاع عن السمية العصبية المسببة بالسيزبلاتين وذلك لاعطاؤه نتائج افضل من استخدام الفيتامين (ھ ) في الدفاع عن خلايا المخ ضد الاكسدة المستحدثة بالسيزبلاتين.